Peu après le début de son règne, Caligula entreprit une campagne qui devait, espérait-il, mener à la conquête de la Germanie et de la Bretagne, campagne dont les détails sont mal connus. Les Legio XXII et XV furent créées et franchirent les Alpes en 39 après J-C en direction du Rhin. Au cours de cette campagne, la Primigenia participa très probablement à la reprise des aigles (enseignes) perdus lors du célèbre massacre de Teutoburg.

À partir de 43, la légion fut stationnée à Mogontiacum (aujourd’hui Mayence en Rhénanie-Palatinat) en Germanie supérieure en compagnie de la Legio III Macedonica qui arrivait d'Espagne. Pour leurs occupations de construction, les deux légions géraient conjointement un centre de production de tuiles et de céramique à Rheinzabern dans le Palatinat.

Une inscription trouvée à Mayence indique qu’entre 43 et 70, 62 % des légionnaires étaient originaires d’Italie, 33 % des Gaules et 5 % de Norique.

Suite aux troubles politiques suivant la mort de Neron où elle avait soutenu l'un des perdants, la Legio XXII Primigenia fut alors envoyée sur le Danube en Pannonie et stationnée au camp de Carnuntum (Petronell en Basse-Autriche). Ne commettant pas la même erreur lors d'une révolte des légions de Germanie, la XXII et toutes celles qui matèrent la rébellion de leurs frères se virent décerner en 89 le titre de Pia Fidelis (Loyale et Fidèle). Elle sera repositionnée à Mayence trois ans plus tard.

À mesure que se développaient les armées des frontières, on prit l’habitude de détacher certaines unités (vexillationes) pour mener des actions temporaires comme mater une rébellion ou soutenir une autre légion. Certainement réputée pour la qualité de ses constructions, certaines de ses unités sera appelée avec des légionnaires de la Legio VII Gemina et de la Legio VIII Augusta à faire partie du détachement (vexillatio) de quelque 1000 légionnaires à construire le mur d’Hadrien en Grande-Bretagne en 119.

La XXII légion Primigenia Pia Fidelis restera à Mayence jusqu'à la fin de l'Empire où elle connaîtra les soubresauts de la politique et du christianisme.

Mais ceci est une autre histoire...